Ученые нашли в лаборатории «выключатель», который активирует смерть раковых клеток




Фото из открытых источников
Ученые нашли способ взорвать «двери», ведущие к сердцу раковых опухолей, широко распахнув их для медикаментозного лечения. Стратегия работает, запуская «бомбу таймера» на клетках, выстилающих кровеносные сосуды, связанные с опухолью. Исследование было опубликовано в журнале Cell Death & Differentiation.
 
Эти сосуды контролируют доступ к опухолевой ткани, и пока они не откроются, сконструированные иммунные клетки не смогут легко проникнуть в раковую опухоль и бороться с ней.
 
Бомба таймера в этих клетках на самом деле представляет собой рецептор «смерти», называемый Fas (или CD95). При активации правильным антителом оно запускает запрограммированную смерть этой клетки.
 
Ученые из Калифорнийского университета в Дэвисе (UCD) и Университета Индианы утверждают, что до недавнего времени Fas «недооценивали в иммунотерапии рака». На сегодняшний день ни одно антитело к Fas не прошло клинических испытаний.
 
В недавних экспериментах с использованием моделей мышей и клеточных линий человека ученые из UCD наконец идентифицировали специфические антитела, которые при присоединении к Fas-рецепторам эффективно вызывают самовоспламенение.
 
«Предыдущие попытки нацелиться на этот рецептор не увенчались успехом. Но теперь, когда мы идентифицировали этот эпитоп, может появиться терапевтический путь для нацеливания на Fas в опухолях», — объясняет старший автор исследования иммунолог Джогендер Тушир-Сингх.
 
Антитело, которое связывается с этим эпитопом (специфической частью рецептора смерти), по сути представляет собой переключатель уничтожения клетки.
 
Как только эта иммунная контрольная точка будет открыта, другие методы лечения рака, такие как терапия CAR-T, смогут получить доступ к большему количеству своих целей, которые часто сгруппированы вместе и скрыты внутри опухоли.
 
CAR-T-терапия работает путем программирования собственных лейкоцитов человека, называемых Т-клетками, на связывание и атаку определенных типов раковых клеток.
 
Однако эти адаптированные иммунные клетки обычно не могут пройти мимо клеток-свидетелей, у которых отсутствуют узнаваемые антигены, обычно используемые для воздействия на опухолевые клетки.
 
В результате терапия CAR-T была одобрена только для лечения рака крови или лейкемии. Он не может обеспечить стабильного успеха в борьбе с солидными опухолями.
 
«Их часто называют холодными опухолями, потому что иммунные клетки просто не могут проникнуть в микроокружение и оказать терапевтический эффект», — объясняет Тушир-Сингх. «Не имеет значения, насколько хорошо мы создаем антитела и Т-клетки, активирующие иммунные рецепторы, если они не могут приблизиться к опухолевым клеткам. Следовательно, нам нужно создать пространство, чтобы Т-клетки могли проникнуть».
 
В недавних экспериментах в UCD ученые разработали два сконструированных антитела, которые были «чрезвычайно эффективны» при прикреплении к Fas-рецепторам и вызывали саморазрушение клеток-свидетелей. Это было верно для моделей рака яичников и многих других линий опухолевых клеток, протестированных в лаборатории.
 
Лиганд Fas, разработанный исследователями, смог задействовать две критические части рецептора Fas, которые, по мнению исследователей, требуют дальнейшего изучения. Эти части потенциально могут стать мишенью для будущих наркотиков.
 
Если однажды CAR-T-клетки можно будет сконструировать для воздействия на эти части рецепторов и на клетки-свидетели, терапия может быть гораздо более эффективной против опухолей.
 
«Мы должны знать статус Fas пациента – особенно мутации вокруг обнаруженного эпитопа – прежде чем даже рассматривать возможность введения ему CAR-T», — говорит Тушир-Сингх. «Это окончательный маркер эффективности лечения CAR-T-терапией. Но самое главное, это создает основу для разработки антител, которые активируют Fas, избирательно убивают опухолевые клетки и потенциально поддерживают терапию CAR-T-клетками при солидных опухолях».